The Eurasian Journal of Medicine

İnsektisit tarım, hayvancılık, ev ve iş yerleri gibi birçok yaşam alanında böcekleri öldürmek için kullanılan bileşiklerin genel adıdır. Organofosfatlar ve karbamatlar en sık sistemik hastalıklara neden olan insektisitlerdir. Kolinesterazı inhibe eden insektisitlerden, fosfor içerenler organik fosforlu bileşikler, OC=ON bağlantısı olanlar ise karbamat olarak isimlendirilmiştir. En sık kullanılan organik fosforlu bileşikler diazinon, orten, malation, paration ve klorpirofostur. Bu bileşiklere yüksek oranda maruz kalınması çok fazla toksiktir ¹^-³.

Epidemiyoloji
Amerika Birleşik Devletleri'nde her yıl organofosfatlarla etkilenmiş yaklaşık olarak 20.000 vaka bildirilmektedir. Amerikan Zehir Kontrol Merkezi'ne (American Poisoning Control Center) göre 1998'de 4332 toksik karbamat maruziyeti sonucu bir ölüm ve 16392 toksik organofosfat maruziyeti sonucu 11 ölüm rapor edilmiştir ⁴. Organofosfat zehirlenmesi, dünyada hemen hemen her ülkede benzer sıklıkta görülmektedir. Zehirlenmeler genellikle kazara evlerde, tarım, endüstri (bu maddelerin üretim ve taşınmasında çalışanlarda) ve insekt alanınlarında çalışanlarda görülür. 30-50 yaş arası erkeklerde özkıyım amaçlı alımlar daha sık görülmektedir. Yine mesleki maruziyetin insidansının yüksekliğinden dolayı bu zehirlenmelere 15-45 yaş arası erkeklerde daha sık rastlanır. Küçük çocuklarda ise alım genellikle kaza sonucudur ve ciddi zehirlenme insidansı daha yüksektir ¹^,⁴^,⁵. Organofosfatlar II. Dünya Savaşından beri kimyasal savaş ajanı olarak da kullanılmıştır. 1995 yılında Tokyo metrosunda yapılan terörist saldırıda organofosfat olan sarin kullanılmıştır ⁶^, ⁷.

Organofosfatların sistemik absorbsiyonu inhalasyon, transdermal, transkonjonktival ve gastrointestinal yollarla olur. Organofosfat ve karbamat zehirlenmelerinde mortalite oranı alınan maddeye, miktara, hastanın önceki sağlık durumuna, bulunma ya da nakilde geçen süreye, solunum desteği, entübasyon ve ventilatörden ayrılma ile ilgili faktörlere bağlı olmakla birlikte, ortalama % 3-25 arasındadır ⁶.

Patofizyoloji
Organofosfatların etki mekanizması, sinir sistemindeki kolinesteraz enziminin inhibisyonu yoluyla olmaktadır. Asetilkolinesterazın iki şekli vardır: Gerçek asetilkolinesteraz (kırmızı kan hücresi asetilkolinesterazı) asıl olarak sinir dokusundaki eritrositlerde bulunurken, psödokolinesteraz (plazma kolinesterazı) serum, karaciğer, kalp, pankreas ve beyinde bulunur. Asetilkolin merkezi, otonomik ve somatik sinir sisteminde major nörotransmitterdir. Kolinesterazın rolü, asetilkolinin inaktif komponentleri olan kolin ve asetik asite hidrolizidir. Kolinesterazın inhibisyonu, sinir sinapslarında ve nöromuskuler kavşaklarda asetilkolinin artmasına yol açarak asetilkolin reseptörlerinin aşırı stimülasyonuna neden olur. Başlangıçta oluşan asetilkolinin bu aşırı stimülasyonunu, Merkezi Sinir Sisteminde (MSS), otonomik gangliyonlarda, parasempatik ve bazı sempatik sinir sonlarında ve somatik sinirlerde, yaygın kolinerjik sinaptik paralizi takip eder. Kolinerjik krizin sonucunda santral ve periferik klinik belirtiler ortaya çıkar. Motor son plaklarda asetilkolin birikimine bağlı olarak ortaya çıkan nikotinik (sempatomimetik) etkiler, kas fasikülasyonları ile sonuçlanan iskelet kaslarının persistan depolarizasyonu, kas güçsüzlüğü, hipertansiyon ve taşikardidir. Düz kaslardaki potansiyel postganglionik parasempatik aktiviteye bağlı muskarinik etkiler, tüm organlarda (örneğin akciğer, gastrointestinal, göz, mesane, sekretuar bezler) düz kas kontraksiyonlarına ve bradiaritmiye neden olur veya ventriküler disritmilerle sonuçlanan sinüs nodu ve AV nod iletiminin zayıflamasına sebep olabilir. Asıl semptom ve bulgular nikotinik ve muskarinik reseptörler arasındaki dengeye bağlıdır ⁶^,⁸.

Organofosfat-kolinesteraz bağı, farmakolojik müdahale olmaksızın spontan geri dönmez ve 24-48 saatlik devamlı bağlanmada kolinesterazda irreversibl yıkım oluşturur. Buna “yaşlanma” (aging) adı verilir. Yaşlanma enzimin spontan ya da oksime bağlı olarak aktive olamadığı bir durumdur ve fosforil grubu enzime bağlı kalarak, kalıcı kimyasal değişikliğe yol açar. Yaşlanma ajanlara göre farklı zamanlarda olur. Yaşlanmadan kurtuluş yalnızca yeni enzim üretimiyle sağlanır. Yaşlanma ne kadar hızlı olursa, reaktivasyon tedavileri o kadar az etkili olur. Oksimlerin etkili olabilmesi için bu süreçten önce uygulanmaları gerekir. Karbamat-kolinesteraz bağı 4-8 saatte spontan geri döner ve normal kolinesteraz molekülü çöker ¹^,⁶. Organofosfat ve karbamatlar aynı patofizyolojik mekanizmaya ve benzer klinik özelliklere sahiptirler. Bununla beraber, karbamat daha az toksik ve zayıf MSS penetrasyonuna sahiptir ve benzer olmasına rağmen daha kısa ve benin klinik gidiş gösterir ⁶.

Klinik
Klinik tablo, spesifik ajanlara, absorbe edilen miktara ve maruziyet şekline bağlıdır. Organofosfatlarla zehirlenmede alınan miktar çok fazla ise, bulgular dakikalar içinde ortaya çıkabilir. Hastaların çoğu alımdan sonra genellikle 8-24 saat içinde semptom vermeye başlar. İlk bulguların ortaya çıkması, yağda çözünürlüğü yüksek olan bileşiklerde yağ dokusundan yeniden dağılım nedeniyle gecikebilir veya yenileyen klinik bulgulara rastlanabilir. Başlangıç inhalasyonla çok hızlı, transdermal absorbsiyonla en yavaştır. Ancak dermatit veya deride açıklıklar olması, transdermal emilimi hızlandırabilir ⁶.

Akut sistemik organofosfat zehirlenmesi MSS'de muskarinik, nikotinik ve somatik motor değişikliklere neden olur. MSS'de kolinerjik deşarjın meydana getirdiği semptomlar; anksiyete, uykusuzluk, emosyonel labilite, titreme, baş ağrısı, baş dönmesi, mental konfüzyon, deliryum ve halusinasyondur. Dolaşım ve solunum merkezlerinin depresyonuyla komaya yol açabilir ⁶.

Asetilkolinle oluşan muskarinik reseptör stimülasyonu genellikle predominanttır ve salivasyon, lakrimasyon, terleme, üriner inkontinans, diyare, gastrointestinal distres, emezis ve bradikardi oluşumuna yol açar. Genelde bradikardi hakimdir fakat taşikardi de görülebilir. Bradikardi, baş dönmesi veya senkop oluşturabilir. Asetilkolin fazlalığı sonucu oluşan bronkospazm ve bronkore, hipoksi ve taşikardi meydana getirebilir. Miyotik pupil, lekeli görme ve pupiller konstriksiyon kolinerjik etki ile ortaya çıkar ⁶^,⁸.

Asetilkolin sempatik ganglion ve adrenal medulladaki nikotinik reseptörleri stimüle eden presinaptik nörotransmitterdir. Aşırı stimülasyon sonucu solgunluk, midriyazis, taşikardi ve hipertansiyon oluşur. Parasempatik stimülasyon genelde hakimdir Fakat sempatik hakimiyet ile taşikardi ve hipertansiyon görülür. Nöromuskuler bileşkedeki nikotonik stimülasyon, kas fasikülasyonu, kramplar ve kas zaafıyla sonlanır. Bu sendrom paralizi ve arefleksiye ilerler. Solunum kasları paralizisi akut respiratuar yetmezlik ve ölümle sonuçlanır. Miyozis ve kas fasikülasyonları toksisitenin güvenilir klinik işaretleri gibi görünür ⁹.

Ara sendrom, akut organofosfat zehirlenmesini takiben 1-4 günde meydana gelir. Akut zehirlenme belirgin hale geldiğinde hasta iyileşmiş görünür. Klinik olarak boyundaki fleksör kaslar, kraniyal sinirler tarafından innerve edilen kaslar, proksimal ekstremiteler ve solunum kaslarının paralizisi bazı hastalarda solunum desteğine ihtiyaç gösterebilir. Elektromiyografi (EMG) ile nöromuskuler bileşkedeki problemin gösterilmesi tanıda yardımcı olabilir. Agresif, erken antidot tedavisi ve destek ölçümleri bu sendromu önleyebilir. Semptomlar genellikle 4-18 gün içinde kararlı hale gelir ⁶.

Nonkolinesteraz ile ilgili nörotoksik sendrom olan organofosfat nedenli gecikmiş nöropati, (OPIDN) akut zehirlenmeden 2-3 hafta sonra oluşur ve alt ekstremitelerin paralizisi ile karakterizedir. Nöropatinin, hedef enzimin inhibisyonuna bağlı olduğu düşünülmektedir. Gecikmiş bilateral rekürren laringeal sinir paralizisi, bu sendromun belirgin olması şeklinde tanımlanır ⁶^,¹⁰. Kronik, nörolojik ve nörodavranışsal sonuçlar, akut organofosfat zehirlenmesinden sonra nöropsikiyatrik defisitler ve paralizileri içerir. Daha çok lipitte eriyen organofosfatlar ile toksisitenin semptomları hemen ortaya çıkmaz ve birkaç hafta sürebilir. Düşük dereceli organofosfat zehirlenmesi, genellikle çiftlik çalışanları ve böcek zehiri üreten fabrika işçilerinde meydana gelir. Semptomlar ve belirtiler daha az dramatik ve nonspesifiktir. Değişik derecelerde baş ağrısı, bulantı, bitkinlik ve kolinerjik bulgular görülür. Nörofizyolojik etkiler kronik zehirlenmeyle tanımlanır ⁶.

Özel Durumlar
Organofosfatlar sinir gazlarında bulunan asıl toksinlerdir. En potent insektisitlerin araştırılmasıyla sentezlenen “G ajanı”, kimyasal savaşlarda sinir ajanı olarak kullanılır. Bunların mekanizması asetilkolinesteraz inaktivasyonunu içerir. Bu kimyasallar dakikalar içinde etki gösterirler ve bu yüzden özellikle toksiktirler. Hızlı etkili ve son derece potenttirler. İnhalasyon ya da cilt yoluyla emilim sonucunda dakikalar içinde ölüm meydana gelir. Bu yüzden söz konusu ajanlarla meydana gelen zehirlenmelerde hastalar genellikle acil servise gelene dek ölmüş olurlar ⁷^,¹¹.

Tanı
Organofosfat zehirlenmesi şüphesinde tanı; anamneze, anlamlı toksisite varlığı ve laboratuvar kolinesteraz düzeylerine dayanır. Hem akut hem de kronik zehirlenmede klinik bulgular belirsiz olduğu için, klinik bulgulara göre tanı koymak zordur. Toksisite nonspesifik grip benzeri sendrom gibi görünebilir. Toksisitenin derecesi spesifik bulguların varlığına dayanabilir ve hafif, orta ve şiddetli toksisite şeklinde tanımlanır ⁶^,¹².

Klinik olarak petrol ya da sarımsak benzeri koku, tanıda yardımcı olsa da karakteristik değildir. Kolinerjik toksisite, muskarinik veya nikotinik baskınlığına, toksinin MSS belirtilerine ve intoksikasyonun şiddetine göre çok değişkendir. Başlangıç İV atropin test dozu tanı koymaya yardımcı olsa da, zehirlenmenin semptom ve bulgularında beklenen düzelme olmaz. Mental status değişiklikleri, koma ve nöbetler görülebilir. Muskarinik belirtiler astımı taklit edebilir. Kronik obstrüktif pulmoner hastalıklarda artışa neden olabilir. Kardiyojenik pulmoner ödem, primer kardiyak bradikardi, hipotansiyon ve akut gastroenterit görülebilir. Miyozis geç görülebilir, oysa midriyazis varlığı hipoksiyi gösterir. Oküler zehirlenme kalıcı miyozise neden olabilir. Nikotinik belirtiler kas disfonksiyonu ve solunum yetmezliğinin diğer nedenlerini taklit edebilir. Nikotinik sitimülasyon belirtileri ve semptomları belirgin olduğunda, sempatomimetik toksinler ve diğer sempatik hiperaktivite nedenleri düşünülmelidir ⁶^,¹⁰^,¹².

Plazma ve eritrosit kolinesteraz düzeyleri tanıda yardımcıdır ve tedavide yol göstericidir, fakat kolayca elde edilemeyebilir. Klinik toksisite, eritrositlerdeki asetilkolinesterazda organofosfatın toksik etkisine göre değişir. Bu yüzden bu enzim, daha çok sinaptik kolinesteraz inhibisyonunun göstergesidir. Bununla birlikte, plazma kolinesterazı daha kolay gösterilebilir. Kolinesteraz inhibisyonunun derecesi hastalığın semptomatik olmasında önemlidir. Semptomlar genellikle % 50'den fazla inhibisyondan sonra meydana gelir. Hastalarda değişkenlik göstermesine rağmen, yüksek-normal kolinesteraz düzeyi akut sistemik zehirlenmede hariç tutulur. Temel kolinesteraz düzeylerindeki düşüşün derecesinin toksisiteyle korele olduğu düşünülür. Hasta normal düzeylerde hafif klinik toksisite gösterebilir. Kolinesteraz düzeyinde % 60 düşme durumunda, baş ağrısı ve parasempatik stimülasyon gelişir. Orta dereceli semptomlar kas zaafiyeti, tremor ve nöropsikiyatrik semptomlar olup % 60-90 azalmada gelişir. % 90 azalmadan sonra şiddetli semptomlar olan nöbetler, siyanoz, pulmoner ödem, solunum yetmezliği, koma ve ölüm meydana gelebilir ⁶^,¹¹^,¹³.

Tedavi uygulanmadığında, plazma kolinesterazı 4-6 haftada ve eritrosit asetilkolinesterazı 90-120 günde normale döner. Plazma kolinesteraz düzeyleri, akut organofosfat zehirlenmeli hastalarda, kötü prognostik değere sahiptir. Fakat düzeyler atropin ihtiyacı ya da mekanik ventilasyon gerekliliği ile korele değildir. Kolinesteraz dereceli olarak düşme oranları gösterdiği zaman, kronik zehirlenme gibi, klinik semptomlar belki minimal olabilir. Genetik değişikliklerde, kronik hastalık durumlarında, karaciğer disfonksiyonunda, sirozda, malnütrisyon, düşük serum albumin durumlarında, neoplazi, infeksiyon ve gebelikte plazma kolinesteraz düzeyleri düşebilir. Eritrosit asetilkolinesterazı eritrosit dolaşımını etkileyen faktörlerce (hemoglobinopatiler gibi) etkilenebilir ¹⁴^,¹⁵.

Rutin laboratuvar testleri tanı koydurucu değildir, fakat pankreatit tanısı, hipo/hiperglisemi ve karaciğer fonksiyon anormalliklerini içerebilir. EKG anormal olabilir; toksisitenin derecesiyle koreledir ve ventriküler disritmiler, torsades de pointes ve idioventriküler ritim görülebilir. Kalp blokları ve QTc intervalinde uzama yaygındır ¹⁶^, ¹⁷.

Tedavi
Tedavi dekontaminasyon, absorbsiyonun engellenmesi, genel destek ve yoğun respiratuar destek tedavilerinden oluşur. Tedavide antidotların verilmesi, toksisitenin derecesine göre yapılır. Tedavi kolinesteraz düzeyleriyle ilgili olmayabilir ⁶.

Sağlık çalışanlarının sekonder kontaminasyonu, hasta resüsitasyonu süresince önlenmelidir. Koruyucu elbise ve eldivenler giyilmelidir. Zehirlenme şüphesi bulunan hastalar, kontamine çevreden uzaklaştırılmalıdır. Tüm giysiler ve aksesuarlar tamamen çıkarılmalı ve plastik atılabilir çantalara konmalıdır. Hasta bol miktarda sabunlu suyla acilen dekontamine edilmeli ve mümkünse daha sonra sulandırılmış etanolle yıkanmalıdır. Dekontaminasyon saçlı deri, saç, tırnaklar, deri ve konjonktivayı içermelidir. Derinin abrazyon ya da irritasyonundan kaçınılmalıdır. Kontamine su güvenli ve ayrı bir şekilde atılmalı ve drene edilmelidir ¹⁸^-²².

Hasta % 100 oksijen, kardiyak monitör ve pulse oksimetre ile takip edilmelidir. Oksijen tedavisi, aşırı hava yolu sekresyonlarını ve bronkospazmı azaltır ve antidot tedavisi süresince ventriküler disritmi ihtimali azalır. Hipersalivasyon, bronkore ya da emezise bağlı hava yolu sekresyonları nazikçe aspire edilmelidir. Koma, nöbetler, solunum yetmezliği, aşırı solunumsal sekresyonlar ya da şiddetli bronkospazm, endotrakeal entübasyonu gerektirebilir. Nöromuskuler blokaj gerektiğinde nondepolarizan ajanlar kullanılmalıdır. İV yol açılır, tam kan sayımı ve kolinesteraz düzeyleri için kan alınır. Hipotansiyon varsa, başlangıç sıvı tedavisi normal salin ile bolus tarzında yapılır. Dekstroz ve naloksan gibi substratlar göz önünde bulundurulmalıdır. Yeni ya da çok alımlarda gastrik lavaj değerli olabilir. Aktif kömür verilebilir. Hava yolunun korunması lavajdan önce sağlanmalı, hidrokarbon karışmış olsa bile kolinerjik etkilerden diyare belirgin hale geldiğinden katartik verilmemelidir. Hemodiyaliz ve hemoperfüzyonun değeri ispatlanmamıştır ⁶^,²³.

Belirgin zehirlenmede farmakolojik müdahale atropin ve Pralidoxim'in (2-hidroksiminometil-1-metil pridinium klorid; 2-PAM) verilmesinden oluşur. Atropin, MSS'deki ve periferik muskarinik reseptörlerdeki asetilkolinin kompetitif antagonistidir. Muskarinik ve aşırı parasempatik stimülasyonun sekonder santral etkilerini geri döndürmede kullanılır. Doz kuru, bol trakeabronşiyal sekresyona göre titre edilir. Pupiller dilatasyon tedavide son nokta değildir. Orta şiddette zehirlenmede, atropin dozu yetişkinlerde 2-4 mg İV ve çocuklarda 0.05 mg/kg'dır. İntramuskuler yoldan verilmesi mümkündür, ancak ideal değildir. Atropin deneme dozuna yetersiz cevap, organofosfat zehirlenmesinde gösterge değildir. Eğer etki görülmezse, bu doz her 5-10 dk'da bir muskarinik semptomlar kaybolana kadar tekrarlanır. Sekresyonları kurutacak gerekli doz masif dozda olabilir ve gerekliyse tedavi uzatılabilir. Atropin infüzyonunun birkaç haftaya kadar uzatıldığını bildirenler de vardır. Tedavinin yetersizliğinde en genel neden yetersiz atropinizasyondur ⁶^,¹¹^,²⁴.

Oksimler sadece asetil kolin esteraz yaşlanmamış formda ise faydalıdır. Oksim tedavisinin etkinliği asetilkolinesteraz inhibitörünün formuna, plazma oksim konsantrasyonuna, oksim tedavisinin süresine ve plazma kolinesteraz konsantrasyonuna bağlıdır. PAM tüm dünyada en yaygın kullanılan oksimdir. Bu antidot fosfarilkolinesterazın rejenerasyonu tarafından restore edilir ve organofosfat molekül kalıntılarını detoksifiye ederek toksisiteyi önler. Klinik olarak bu bileşik muskarinik, nikotinik ve MSS semptomlarını iyileştirir ve organofosfatla ilgili kas paralizisini geri döndürür. Bu kolinerjik, nikotinik etkiler atropin tarafından geri döndürülemezken, PAM tarafından geri döndürülür. Kolinesteraz düzeylerini kan örnekleriyle elde ettikten sonra, PAM'ın erken verilmesi kalıcı ve irreverzibl bağlanmadan önce olmalıdır. Akut zehirlenmede 24-36 saat içinde verilmesi ideal olandır. Eğer organofosfat toksisitesine dair güçlü klinik şüphe varsa, PAM geciktirilmeden verilmelidir. Akut intoksikasyonda kronik intoksikasyondan daha efektiftir. Önerilen doz yetişkinler için 1 g'dır ve çocuk dozu 20-40 mg/kg'dır. Normal salin içinde 30 dk'lık infüzyon şeklinde verilebilir. Saatte bir tekrarlanabilir ve gerekirse multipl dozlarda yapılabilir. PAM 24-48 saat için, her 6-8 saatte bir, semptomlar kaybolana kadar verilebilir. Devamlı infüzyon uygulanabilir. Kombine tedavide gerekirse atropin dozu azaltılır. Asemptomatik hastalarda ya da karbamatlarla zehirlendiği bilinen minimal semptomlu hastalarda bu antidot uygulanmaz. PAM tedavisine yanıt olan kas zaafiyetinde ve fasikülasyonda azalma ve atropinle muskarinik etkilerden kurtulma, genelde uygulamadan sonra 10-40 dk içinde meydana gelir. PAM kullanımı geç subakut ya da kronik sonucu önleyebilir ⁶^,⁹^,²⁴^,²⁵.

Nöbetler hava yolu maniplasyonu, benzodiyazepinler ve antidot ile, pulmoner ödem ve bronkospazm ise oksijen, entübasyon, pozitif basınçlı ventilasyon, atropin ve PAM ile tedavi edilir. Disritmilerin tedavisi temel kardiyak destek kriterlerine göre yapılır. Süksinil kolin, esterli anestezikler ve beta blokerlerden muhtemel zehirlenmede kaçınılmalıdır ⁶^,¹¹.

Hafif olgularda sadece dekontaminasyon ve acil serviste 6-8 saat gözlem yeterlidir. Antikolinesteraz aktivitesi bazal değerlere dönene kadar yeniden zehirlenmeden kaçınılmalıdır. Yeniden zehirlenme riski taşımayan olgular günlük hayata dönebilir. Belirgin derecede semptomu olan hastalar gerekirse yoğun bakım ünitesine alınır. Hastaların çoğu 48 saat içinde PAM tedavisine yanıt verir. Eğer toksinler yağda çözünebilir özellikteyse, semptomatik periyot uzayabilir ve bu süreç PAM'a bağlıdır. Haftalar süren periyot boyunca yeni enzimler yeniden sentezlenirken, bakım ve solunum desteği gerekebilir. Tedavide son nokta, elde bulunan PAM tedavisiyle semptom ve belirtilerin kaybolmasıdır. Akut zehirlenmeyi takiben, hasta değişik nörolojik sekellere sahip olabilir ve nonspesifik semptomlar günlerce, hatta aylarca devam edebilir. Organofosfat zehirlenmesinden ölüm, genelde tedavi edilmemiş hastalarda 24 saat içinde meydana gelir. Eğer posthipoksik beyin hasarı yoksa ve hasta erken tedavi edilirse, 10 gün içinde semptomatik iyileşme olur. Solunum kaslarının paralizisine sekonder solunum yetmezliği ya da MSS depresyonu ve bronkore ölümün en yaygın nedenidir ⁶^, ²⁶^, ²⁷.