Helicobacter pylori (H. pylori), kıvrım yada spiral şekilli gram negatif bakteri olup, insanda mide ya da duodenum yüzey epitelinin altında kolonize olur
1. Nötral pH da optimum üreme gösterir. Mukus tabakası altına yerleşen H. pylori bu bölgenin hafif alkali yapısı sayesinde mide asidinin bakterisidal etkisinden korunur. Salgılamış olduğu üreaz ile üreyi parçalar ve açığa çıkan bikarbonat ve amonyum, ortamı H. pylori'nin yaşaması için elverişli hale getirir
2.
H. pylori ile ilişkilendirilen mide hastalıklarının patogenezi tam olarak açıklanamamıştır3. Epitelyal ortamdaki hasar mukoza hücreleri ile ekstrasellüler matriks proteinleri arasındaki bağın, H. pylori yüzey membranındaki antijenik lipopolisakkarit tarafından zayıflatılmasıyla başlar. Koruyucu mukus tabaka bakteri tarafından salgılanan mukolitik enzimlerin degradasyonuna uğrar4,5. Mide epiteli bariyer fonksiyonunun zedelenmesiyle hücrelerin proliferasyonu uyarılır. Bu esnada sellüler DNA hasarı da oluşabilir6.
Başlangıçta bu bakteri, B tipi kronik gastritin (kronik aktif gastrit) etyolojik ajanı olarak kabul edilmiştir. Daha sonra yapılan çalışmalarda H. pylori'nin peptik ülser hastalığının (duodenal ülser ve/veya mide ülserinin) nedeni olduğu gösterilmiştir7. Günümüzde H. pylori'nin mide adenokarsinoması ve primer B hücreli lenfomasının etyolojisinde rol alan temel faktörlerden biri olduğu kabul edilmektedir8. H. pylori enfeksiyonunun klinik olarak farklı sonuçlarının oluşumu hakkında yayınlanan son verilerde bakteriyel, konakçı ve çevresel faktörler arasındaki etkileşimlerin önemli rol oynadığı belirtilmiştir9.
Epidemiyoloji
H. pylori enfeksiyonu tüm dünyada görülmekle birlikte aynı ülkedeki farklı populasyon gruplarında farklı oranlara sahiptir. Dünya nüfusunun yaklaşık olarak %60'ı bu bakteri ile enfektedir. Bu mikrobu taşıyanların %100'ünde gastrit gelişirken, yaşam boyu peptik ülser olma riski %15-20'dir. Mide kanseri olma riski ise %1-3 dür. Dünya sağlık örgütü H. pylori' yi bir numaralı kanserojen faktör olarak ilan etmiştir3.
H. pylori'nin doğal kaynağı bilinmemektedir. İnsan dışı rezervuar kesin olarak gösterilememiştir2. Temel bulaş yolu fekal-oral olmakla birlikte, oral-oral yada gastro-oral yolun da rol oynadığı kabul edilmektedir. Yayılımın gelişmekte olan toplumlarda özellikle çocukluk çağında başladığı ve hijyenik koşullarla doğru orantılı olduğu belirtilmiştir. Enfeksiyonun başlangıç yaşı genellikle 10 yaş civarıdır10-12. Enfeksiyonun prevalansı gelişmiş ve gelişmekte olan ülkeler arasında %4-82'ye kadar değişen oranlarda farklılıklar gösterir13. Bireylerin ve vatandaşı oldukları ülkelerin sosyo-ekonomik düzeyleri yükseldikçe enfeksiyonun genç kuşaktaki prevalansı düşmektedir10. H. pylori enfeksiyonu gelişmekte olan ülkelerdeki prevalansı yaygındır ama tüm bireylerin bakteri ile karşılaştığı bölgelerde bile %100 değildir11. H. pylori akut enfeksiyonunun çocuklarda ne sıklıkta spontan iyileştiği bilinmemektedir. Yetişkinlerde enfeksiyon tipik olarak uzun sürmekte ve yaşam boyu devam etmektedir10. Eradikasyon yapılırsa tekrar enfekte olma kolay değildir. Yetişkin immünolojisinin tekrar enfekte olmaya imkan vermediği düşünülmektedir2. (Tablo 1). Hem peptik ülser hem de mide kanserinin etyolojisinde rol oynayan H pylori enfeksiyonu, her iki koşulda da erkeklerde kadınlardan daha sık oranda görülür. Bu konuda yapılan iki büyük epidemiyolojik çalışmada H. pylori seroprevalansının erkeklerde daha yüksek olduğu rapor edilmiştir14.
Helicobacter Pylori ve Akut İnflamasyon
H. pylori enfeksiyonuna bağlı oluşan mikrovasküler ve parankimal hücre disfonksiyonu, nötrofillerin aktive olarak interstisyuma göçüne bağlıdır15. Hem H. pylori' nin kendisi hem de inflamasyon alanındaki nötrofiller aracılığıyla reaktif oksijen radikallerinin üretimi artar16. Normalde oksidatif hasara neden olan hidrojen peroksit (H2O2), selüler katalaz ve glutatyon peroksidaz yardımıyla metabolize olur1. Reaktif oksijen ürünü olan H2O2, nötrofiller üzerindeki adezyon molekülü CD11/ CD18' in yüzey ekspresyonunu arttırarak, nötrofillerin endotelyal hücrelere yapışmasına sebep olur17. Yoshida ve ark.17 mongolian gerbiller üzerinde yaptıkları çalışmada deneysel olarak H. pylori enfeksiyonu oluşturmuşlardır. Enfeksiyonun oluştuğu bölgede nötrofil infiltrasyonunda bariz artış olduğu ve buna bağlı olarak mide mukozasında lipid peroksidasyonu ve hemorajik erozyonların meydana geldiğini belirtmişlerdir. Nakajima ve ark18 nötrofillerle insan mide epitelyal hücrelerinin inkübasyonunun, DNA zincirine timidin inkorporasyonunu inhibe etiiğini belirtmişlerdir. Bu yüzden nötrofillerin, H. pylori tarafından indüklenen mide mukoza hasarında rol oynadığı belirtilmiştir.
Helicobacter Pylori ve Peptik Ülser
H. pylori' ye bağlı oluşan farklı klinik tablolar için öne sürülen başka bir gerekçe ise asit sekresyonu ile H. pylori' ye bağlı oluşan gastrit arasındaki iki yönlü etkileşimdir. Mide asit sekresyon kapasitesi klinik sonucun tespitinde temel rolü oynar19. H. pylori' nin tanınması ve kültürünün yapılması, gastritin etyolojisinin daha iyi anlaşılmasına yol açmıştır20. Gastrit, H. pylori ile ilişkilendirilen duodenal ülser, mide ülseri ve mide kanseri gibi semptomatik hastalıklar için gerekli prekürsördür. Duodenal ülser antruma sınırlı kronik aktif gastritle ilişkilendirilir, halbuki inflamasyonun yoğun olduğu mide ülserli hastalarda pangastrit oluşu doğaldır. Adenokarsinoma progresyonun olacağı gruplar bu pangastrit gruplarıdır, çünkü paryetal ve esas hücrelerin kaybolduğu, intestinal metaplazinin oluştuğu bu vakalarda atrofi multifokal olup hasar çok ciddidir21.
H. pylori, duodenal ülser etyolojisinde %95, mide ülserinde %70-85 etkendir. Duodenal ülser hastalarının, duodenal bulbusta asemptomatik şahıslardan daha yüksek H. pylori dansitesine sahip oldukları ortaya çıkmıştır. Duodenal ülser varlığında mide kanseri gelişme riskinin azaldığı rapor edilmiştir12. Hanson ve ark.22, mide kanserinin standartlaştırılmış insidans oranını, genel populasyondaki insidans oranıyla karşılaştırdıklarında, mide ülserli hastalarda 1.8, duodenum ülserli hastalarda ise 0.6 olarak bulmuşlardır. Bu çalışmaya göre duodenal ülserli hastalarda mide kanseri riski genel populasyondaki riske göre düşüktür. Duodenal ülserli hastaların çoğunda asit salgısı artmış veya normal olarak bulunur. Bunlarda H. pylori gastriti korpusta değil antrumdadır. Korpus mukozası oldukça iyi korunmuştur. Duodenum ülseri gelişimine müsait olan insanların ortak özellikleri, iyi korunmuş ve asit salgılayıcı bir mukozaları olması ve taşıdıkları inatçı H. pylori enfeksiyonudur. Atrofik gastritin sık görüldüğü topluluklarda genellikle duodenal ülser / mide.ülseri oranı düşüktür ve mide kanseri insidansı yüksektir. Buna karşılık atrofik gastritin sık görülmediği toplumlarda duodenal.ülser / mide ülseri oranı yüksek olup, mide kanseri insidansı düşüktür23
Helicobacter Pylori ve Kronik Atrofik Gastrit
Mide mukozal hasarının superfisiyel gastritten atrofiye doğru ilerlemesinin mekanizması net değildir ve muhtemelen multifaktöryeldir2. Mide kanseri genellikle atrofik gastrit zemininde gelişir. Atrofik gastritli bireylerde mide kanser gelişme riski normal populasyona göre 5-9 kat arttığı belirtilmiştir. H. pylori ile enfekte şahısların hemen hepsinde konik gastritis oluşur. Ohkuma ve ark.24, kendi kliniklerinde üst gastrointestinal sistem endoskopisi uyguladıkları 163 hastada H. pylori enfeksiyonunun kronik gastrit riskini 90 kat arttırdığını rapor etmişlerdir. Fakat enfekte şahıslarda intestinal metaplazi ve atrofi için gözlenen relatif riskin gastritler için gözlenenden çok daha düşük olduğu rapor edilmiştir. H. pylori mide epitel hücrelerinde belirgin kompansatuar proliferasyonun eşlik ettiği, tekrarlayan apoptozis sonucu oluşan atrofik gastriti indükler. Fakat H. pylori ile enfekte tüm şahıslarda kronik aktif gastrit gelişmesine rağmen, niçin tüm enfekte şahıslarda atrofik gastrit ve daha ötesi malignite gelişmediği belli değildir9. 1996 yılında ilk kez Hirayama ve ark.25 mongolian gerbillerde yaptıkları çalışmada H. pylori' nin gastrit, mide ülseri ve intestinal metaplaziyi indükleyebileceği gösterilmiştir. İnokulasyonu takiben 12. haftada gastrit, 24. haftada mide ülseri ve 24-48. haftalar arası intestinal metaplazi gelişimi başlamıştır.
Helicobacter Pylori ve Mide Kanseri
Mide adenokarsinomu dünyadaki en yaygın malignitelerden biridir. Fakat mide kanserinin etyolojisi tam olarak açıklanamamıştır ve insidansı bariz coğrafi varyasyonlar gösterir26. Mide kanseri erkeklerde kadınlara oranla 2 kat daha sık görülür12. Dünya çapında her yıl ortalama 700.000 kişi bu hastalıktan ölmekte olup, yıllık insdansı 800.000 vakadır. Gelişmekte olan ülkelerde erkeklerdeki en sık, kadınlarda ise üçüncü sıklıkta görülen kanserdir. Son on yılda bazı gelişmiş ülkelerde mide kanserinin insidansında dramatik bir azalma görülmüştür. Bu beklenmedik zafer H. pylori'nin insidansındaki azalmaya bağlanmıştır27.
Histolojik olarak mide kanseri, Lauren klasifikasyonuna göre intestinal ve diffüz olarak sınıflandırılır7. İntestinal tip mide kanserinin yüksek riskli bölgelerde predominant olarak görülür. İntestinal tip mide kanserin prekürsör lezyonları benign gland boynu hiperplazisinden atrofi, intestinal metaplazi ve displaziye ilerler. H. pylori'nin neden olduğu aktif gastrit sıklıkla hem erken hem de ilerlemiş lezyonlara eşlik eder28. Epidemiyolojik çalışmalarda, intestinal tip karsinomların diffüz tipe göre çevresel faktörlerden daha fazla etkilendiği belirtilmiştir29. Uzun dönem H. pylori gastriti glanduler atrofi ve intestinal metaplazi ile komplike olabilir. Muhtemelen atrofi ve intetinal metaplazi, H. pylori enfeksiyonu ile mide karsinogenezisi arasındaki patolojik bağlantıyı temsil etmektedir30.
Neoplazi genellikle adult çagında tespit edilmesine rağmen enfeksiyon çocukluk çağında başlar. Tedavi edilmezse hayat boyu aktif kalır. Küçük yaşlardaki enfeksiyonun adultlarda kanser riskini arttırabileceği, halbuki daha ileri yaşlardaki enfeksiyonun kanser yerine duodenal ülser için daha prediktif olduğu belirtilmiştir31.
H. pylori'nin mide kanserine yol açan olaylar zincirinde bir kofaktör olarak rol oynadığı ileri sürülmüştür. Bu varsayımın dayandırıldığı temeller;
• Mide kanserinin yüksek insidansı ve H. pylori'nin yüksek düzeydeki prevalansı arasındaki epidemiyolojik ilişki,
• Mide kanserli hastalardaki H. pylori enfeksiyonunun yüksek prevalansı,
• Prekanseröz değişikliklerin olduğu hastalardaki H. pylori enfeksiyonunun yüksek prevalansı,
• H. pylori ile ilişkili kronik gastrit, atrofi, intestinal metaplazi ve kanser arasındaki ilişki üzerine muhtemel varsayımlar32.
H. pylori üzerine yapılan epidemiyolojik çalışmalarda H. pylori ye karşı oluşan Ig G antikoru ile mide kanseri insidansı arasında pozitif korelasyon olduğu tespit edilmiştir33. Eslick ve ark.27 34'ü vaka kontrollü 8'i kohort olmak üzere toplam 42 çalışma üzerinde yaptıkları meta-analizde H. pylori'nin non kardia mide kanserlerinde daha sık görüldüğünü fakat bunun istatistiksel olarak anlamlı olmadığını belirtmişlerdir. Dünya sağlık örgütünün 3 değişik bölgede yürüttüğü kohort çalışmada, mide kanseri teşhisi konulan hastaların 24 yıl öncesine kadar olan kanlarında anti H. pylori antikor düzeyleri ölçülmüş. H. pylori seropozitifliginin mide kanseri gelişimi açısından relatif risk oranının önemli derecede arttırdığı belirtilmiştir7. Yamagato ve ark.34 9 yıllık takip esnasında 1721 H. pylori hastanın %3' ünde mide kanseri geliştiği rapor etmişlerdir. Uemura ve ark35 7.6 yıllık takip esnasında 1246 H. pylori (+) hastanın %2.9 mide kanseri geliştiğini rapor etmişlerdir.
)